Par Badia Benjelloun
Un bond de 6% dans les marchés financiers a été enregistré en une matinée le 9 novembre à l’annonce de l’efficacité à 90% du vaccin expérimental Pfizer-BioNTech. De telles progressions réalisées en une matinée sont rarement observées.
Le 3 décembre, Pfizer déclare, à la suite d’une détection de problèmes sur la chaîne de production, ne pouvoir respecter son programme de distribution. L’information a pesé sur la tendance à Wall Street, faisant passer au rouge le SP500. Ainsi en va-t-il de l’allocation des ressources dans le capitalisme décadent du vingt-et-unième siècle. Elle varie au bon gré de rumeurs et de communications émises par des firmes que les investisseurs à l’affût de profits à très court terme, pris dans une course aveugle à la bonne affaire, ne prennent que peu de soins à vérifier. Si les finances publiques étasuniennes avaient favorisé précocement Johnson & Johnson, Moderna et Astra Zeneca dans l’attribution de fonds pour la recherche de vaccin contre la COVID-19, la commande de 100 millions de doses à Pfizer pour 1,98 milliards de dollars en juillet représente un investissement non négligeable dans le développement et la production.
Toute raison perdue
Quel est donc le résultat qui a bien pu susciter un tel enthousiasme ? Dans leur communiqué de presse, Pfizer-BioNTech ont déclaré avoir identifié 94 cas de Covid-19 parmi les 43 538 participants à l’essai de phase 3, une semaine après avoir reçu la deuxième dose du vaccin ou du placebo, laquelle intervient 3 semaines après la première dose. A ce stade, la répartition entre ceux qui relèvent du groupe placebo ou du groupe vaccin aurait permis de suggérer que l’efficacité du vaccin est de 90%.
Il faut distinguer l’efficacité mesurée au cours d’études rigoureuses en double aveugle (efficacy) de l’efficacité effective (effectiveness) d’un vaccin, cette dernière mesure le pouvoir réel de protection à l’échelle d’une population en période épidémique. Ce qui est en effet visé lors d’une mise en route d’une routine vaccinale, c’est la réduction de la transmission interhumaine, du risque d’exposition et donc de la maladie pour les sujets non vaccinés.
La mesure de l’efficacy ne peut évaluer la diminution de l’efficacité vaccinale avec le temps. Elle ne tient pas compte non plus de la moindre protection conférée à des sujets mauvais répondeurs, sujets âgés ou porteurs d’un facteur d’immunosuppression par exemple.
Que veut-on ?
Cette distinction entre l’efficacité théorique, celle des essais, et celle observée quand le vaccin est administré en masse dans des situations d’épidémie est étayée par des études de grandes cohortes. Grâce à ce type d’études, il a été montré l’effet protecteur très élevé de la rougeole (de 93 à 98%) et de la rubéole (96%) contrairement au vaccin contre les oreillons (75%) qui avait été estimé à plus de 90% dans les essais.
Il importe de préciser quels sont les critères d’efficacité retenus pour un vaccin. S’agit-il de réduire la mortalité ou les hospitalisations en soins intensifs ? Diminuer la transmission et la circulation du virus ? Prévenir les séquelles à moyen ou court terme ?
Le choix des personnes incluses dans l’essai importe pour déterminer si l’essai a été bien conçu. S’agit-il de personnes particulièrement exposées au virus, comme le personnel soignant ?
L’essai a-t-il été réalisé dans des lieux à forte circulation du virus ? A-t-on sélectionné parmi les volontaires des personnes susceptibles de faire des formes graves ?
L’appréciation à une semaine seulement de la fin du protocole vaccinal sur moins d’une centaine de personnes n’autorise pas à parler d’efficacité au sens le plus commun de ce terme. A l’évidence, il manque le volume de patients et le recul temporel nécessaires pour lancer ce type d’affirmation.
Vite !
La décision précipitée du Royaume-Uni à autoriser l’emploi de ce vaccin revient à réaliser les derniers essais cliniques normalement supportés par les laboratoires qui doivent apporter la preuve de l’innocuité et de l’efficacité de leur produit sur des fonds publics britanniques et sur des sujets qui ne sont plus des volontaires. Cette distorsion dans les procédures est de plus en plus fréquemment observée. Les essais cliniques de la troisième phase, les plus coûteux, doivent être menés jusqu’à leur terme avant l’obtention de mise sur le marché. Les firmes tirent souvent argument de l’urgence thérapeutique pour faire supporter par les organismes de sécurité sociale cette dernière étape.
Interrogé sur la chaîne américaine NBC, le président de Pfizer a été obligé de reconnaître les incertitudes concernant la réduction de la transmission du virus par le vaccin.
Le Professeur Fauci, dirigeant de l’Institut national américain des maladies infectieuses et des allergies, a critiqué vivement l’empressement du gouvernement britannique qui a validé l’emploi à vaste échelle du vaccin Pfizer sans étude rigoureuse des données de l’essai. Il a atténué ses propos dès le lendemain en présentant des excuses auprès des autorités scientifiques et sanitaires britanniques qu’il ne voulait pas accuser de négligence.
L’histoire du groupe Pfizer, fondé par deux cousins au siècle dernier dont l’un était confiseur, est celle d’un géant pharmaceutique. Il s’est hypertrophié ces vingt dernières années à coup d’absorptions, rachats, licenciements, suppressions de sites de production. Il est leader dans le domaine du médicament. Son chiffre d’affaires et de capitalisation boursière lui a permis d’assurer l’acquisition d’une technologie développée par la firme allemande BioNTech. Sa puissance financière l’autorise à être convaincant auprès de la presse financière et sans doute de dirigeants politiques. Sa compétence en matière de vaccins se limite à un vaccin anti-pneumocoque, de structure particulière, car s’adressant à une capside de la bactérie streptococcique faite de polyosides (sucres, structures très stables par rapport aux protéines). Il protège principalement les nourrissons contre des méningites et des pneumopathies. La vaccination contre le pneumocoque est devenue obligatoire depuis 2018, le Prevenar de Pfizer coûte une cinquantaine d’euros (49,92€), le Pneumovax de Sanofi-Pasteur est commercialisé pour une vingtaine (18,22€).
Non inédit même si pas éprouvé.
L’enveloppement d’un morceau d’ARN codant pour une protéine dans des vésicules lipidiques, loin d’être une technologie inédite, a été déjà tenté pour le vaccin de Moderna contre le cytomégalovirus. La phase deux des essais cliniques a été débutée en janvier 2020, la production était prévue pour début 2021 après une phase trois qui devait se réaliser sur 8 000 femmes en âge de procréer recrutées en Europe et en Amérique du Nord. Le but de cette vaccination est de prévenir les malformations survenant chez 20% des nouveaux nés après infection maternelle lors de la grossesse. Les annonces des résultats des premiers essais ont fait flamber la valeur de l’action Moderna au Nasdaq.
Il ne s’agit pas d’une thérapie génique, laquelle suppose l’intégration d’un matériel génique exogène dans l’ADN du receveur en manipulant des cellules ex vivo puis en les réintroduisant dans l’organisme. Ici, l’ARN inoculé enveloppé dans des liposomes fait travailler les cellules dans lesquelles il pénètre exactement comme le ferait le virus tout en restant dans le cytoplasme sans entrer dans le compartiment nucléaire. Il parasite provisoirement son métabolisme et en lui faisant synthétiser une protéine étrangère. Le système immunitaire alors confronté à un non-soi est stimulé et il réplique par une réponse spécifique.
D’autres voies plus aisées.
Depuis de nombreuses années, des techniques bio-industrielles éprouvées permettent de synthétiser des protéines plus ou moins complexes. L’insuline recombinante humaine a été produite par génie génétique et commercialisée dans les années 1980.
De nombreuses équipes se sont attachées à faire synthétiser au moyen de vecteurs par des insectes de préférence à des cultures cellulaires de mammifères cette fameuse protéine de surface du Sars-Cov-2 spike responsable de l’attachement puis de la pénétration du virus. Toutes les variétés vaccinales à l‘essai s’adressent à elle, de manière plus ou moins directe, puisque les anticorps neutralisants identifiés chez les convalescents sont dirigés contre elle. Cette technologie industrielle est parfaitement maîtrisée depuis des décennies, ce qui n’est pas le cas de celle de l’ARN. Il existe bien d’autres moyens de faire produire par l’homme une réaction immunitaire contre le virus de la Covid-19. L’utilisation de virus inactivé, méthode ancienne (grippe, poliomyélite) a été adoptée par des laboratoires en Inde et en Chine, est ancienne et dénuée d’effets secondaires même si elle est réputée moins efficace. L’insertion du morceau codant pour la région de la spike se liant au récepteur ACE2 dans un virus inoffensif, l’adénovirus humain choisi par Astra-Zeneca et le Spoutnik V russe en est une autre.
Ecart entre le soin et les objectifs ?
Dans le cas où l’hypothèse d’une vaccination contre la COVID-19 est retenue, c’est-à-dire que des preuves non frelatées indiquent qu’elle est raisonnablement susceptible de conférer une immunité solide, durable et sans exposer le sujet sain à des effets secondaires immédiats et lointains inacceptables, autant s’adresser à des technologies éprouvées pour leur robustesse et leur industrialisation. En effet, il ne suffit pas de démontrer l’efficacité vaccinale sur quelques centaines ou des milliers d’individus. Il importe qu’elles économisent temps et moyens humains et financiers pour combattre une pandémie puisqu’elles sont destinées à couvrir plus de la moitié de la population mondiale, soit 3,5 milliards d’individus. La conception des bâtiments et des machineries nécessaires pour répondre à des besoins d’une telle ampleur puis leur réalisation est un facteur à prendre en compte.
Le PDG de Pfizer tenait à ce que trois conditions fussent remplies avant la mise à disposition du vaccin au grand public. L’efficacité du produit n’est pas rigoureusement démontrée, car il n’est pas précisé si les volontaires des deux bras sont exposés à un risque épidémique équivalent, prérequis essentiel avant de pouvoir conclure qu’il est efficace chez une majorité.
On ne peut déclarer la ‘sûreté’ du produit qu’au terme de longs mois au moins après les deux injections du produit, l’exemple du Celebrex® le rappelle douloureusement. Enfin, l’incident récent qui a fait baisser le nombre de doses en mesure d’être livrées avant la fin de l’année jette un doute sérieux sur la qualité et la constance de la qualité du processus de fabrication. Est-il réellement maîtrisé, auquel cas cela laisse supposer que la fabrication industrielle a été mise au point avant que l’efficacité n’aie été prouvée. Bien sûr, les conditions de conservation de ce produit biologique (70° Celsius) vont freiner son emploi voire le faire abandonner par la grande majorité de la population cible.
Pfizer a commercialisé l’anti-inflammatoire Celebrex ® en ignorant comme la firme Merck qui a commercialisé Vioxx ® ses effets cardiovasculaires parfois mortels déjà apparus à la phase 3 sans bénéfice ajouté par rapport aux anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques. Pfizer est connu pour avoir conduit en 1994 un essai clinique pour un traitement antibiotique contre la méningite auprès d’un groupe de deux cents enfants dans l’État de Kano au nord du Nigéria. Les familles ignoraient que leurs malades participaient à un test contre une pathologie grave pour laquelle une éthique médicale minimale recommanderait la comparaison avec une molécule homologuée. Quelques enfants sont décédés mais une bonne part a gardé des séquelles neurologiques importantes. A son comportement délictueux, la firme a ajouté des procédures infamantes.
Quelques fondamentaux
Plus fondamentalement, il n’y a pas de raccourci pour déterminer la durée de l’immunité acquise par la maladie ou par la vaccination. Seul un suivi méticuleux sur des mois et des années donnera la réponse. Une chute d’anticorps spécifiques accompagnée d’une réinfection a été reportée dans quelques cas sans que soit établie la fréquence de survenue d’un tel événement régulièrement observé avec les coronavirus bénins des rhumes d’hiver. Il a été observé une absence de corrélation entre la hauteur de la réponse en anticorps et sa durabilité ainsi que leur nature, neutralisants ou non, et la sévérité de la maladie ce qui rend peu fiable le suivi sur la simple titration en anticorps.
Des cellules mémoires spécifiques du Sars-COV 2 (T et B) ont été observées chez des patients pour lesquels un monitoring immunologique étroit a été déployé. Il semble acquis qu’un vaccin doive induire une réponse cellulaire T durable pour être efficace, or les essais de phase deux n’observent que rarement cette réponse.
Par ailleurs, l’essentiel des vaccins en préparation dans le monde se sont focalisés sur la protéine S (spike) alors que l’infection naturelle induit une large réponse vis-à-vis de nombreux autres épitopes du virus et c’est sans doute la qualité de cette réponse et les interactions entre ses différents composants qui doivent être la clé de la qualité de la réponse et de sa durabilité.
Il est nécessaire de rappeler que des essais de vaccination avec le Sars-CoV 1 ont été abandonnés car expérimentés chez le furet, ils déclenchaient des hépatites auto-immunes. Chez le macaque infecté, l’administration d’immunoglobulines contre le Sars-CoV-1 aggrave les lésions pulmonaires, induit un orage de cytokines et réduit la cicatrisation des plaies.
Un travail récent mené à Singapour a pu mettre en évidence que chez 23 patients ayant eu l’infection par Sars-CoV-1 il y a 17 ans, 23/23 ont des cellules T réactives avec le sars-CoV-1 mais aussi avec le Sars-Cov-2. De plus 19/37 sujets n’ayant jamais contracté ni le Sars-Cov-1 ni le Sars-CoV-2 ont des cellules T réactives avec le Sars-CoV-2. Le statut immunitaire antérieur des sujets vis-à-vis des coronavirus bénins doit jouer un rôle non négligeable dans la réponse à la COVID-19 comme à la vaccination contre le Sars-CoV-2.
Une analyse plus fine des patients enrôlés dans la vaccination, en particulier interroger leur profil en anticorps spécifiques des différents coronavirus permettrait de comprendre protection et réaction vaccinales.
Profit et santé publique
La course au profit et le prétexte de l’urgence épidémique dispensent de telles précautions les firmes. Bien définir avec rigueur les limites méthodologiques des pratiques interventionnelles éviterait les pertes de temps comme ce qui a été observé avec l’hydroxychloroquine et le remdesevir.
L’industrie du médicament et des dispositifs médicaux est devenue aujourd’hui le secteur le plus rentable avec un taux de profit estimé à 18% en moyenne versus le bancaire (13,5%) ou l’armement. Si la compétition entre firmes (privées et publiques) peut être stimulante pour la découverte ou la mise au point d’un procédé, elle devient concurrence féroce entre fibres prédatrices.
Personne n’attend de cette industrie qu’elle ait une vocation philanthropique mais en période de pandémie, diriger des moyens humains, précieux et limités, et financiers dans des voies de pure spéculation figure l’un des aspects particulièrement abjects de ce capitalisme tardif (à côté des guerres périphériques pour la démocratie ou contre le terrorisme).
Parmi les 250 vaccins en cours de préparation dans le monde, l’Inde et la Chine ont mis au point un vaccin selon la technique éprouvée du virus inactivé. Les essais de la phase trois pour le vaccin chinois de la firme Sinovac, toujours en cours en Turquie, au Brésil et en Indonésie, sont prometteurs. En cas de succès probable, il sera distribué à plus d’un milliard d’individus. Son développement se fait en toute discrétion car il ne concerne pas Wall Street.
Notes :
https://www.nature.com/articles/d41586-020-03166-8
https://www.modernatx.com/cytomegalovirus-cmv
https://www.youtube.com/watch?v=2fcFa2xI6sY
https://fr.wikipedia.org/wiki/Prot%C3%A9ine_recombinante
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7534368/
https://www.20minutes.fr/economie/41973-20041220-economie-un-nouvel-anti-inflammatoire-incrimine
https://fr.wikipedia.org/wiki/Trovafloxacine
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC525089/
https://insight.jci.org/articles/view/123158
